الجزء الأول: تحرير الجينات كعلاج للأمراض الوراثية. كانت السياسة الأخيرة للعلوم الأمريكية محبطًا في أقصى الحدود ، وفي الأسبوع الماضي وعدت بتغطية الأشياء الجيدة الحديثة في العلوم الأساسية والسريرية. لا أستطيع التفكير في أي شيء أفضل من الطفل الذي عولج بنجاح من أجل طفرة نادرة ومميتة. يمكن أن يؤدي هذا النجاح إلى عصر الطب الوراثي حيث يمكن علاج معظم الأخطاء الفطرية في التمثيل الغذائي ، وهي عبارة خيالية للطفرة.
تم وصف أول أخطاء فطرية في التمثيل الغذائي في العقد الأول من القرن العشرين من قبل السير أرشيبالد غارود ، قبل فترة طويلة من فهم الطبيعة المادية للجين. الآن نعلم أن الجينات ، في معظمها ، وكذلك كيفية استبدال الجينات المتحولة أو تحريرها لا تزال مبكرة ، ولكن الإمكانات التي يمثلها تحرير الجينات الموصوفة هنا تتجاوز العلاج الجيني التقليدي وبكلمات مؤلفي الورقة الموصوفة هنا “يمكن أن تعالج أكثر من 90 ٪ من المتغيرات المسببة للأمراض في الأمراض الوراثية ، على الرغم من أن مؤلفي النادرين ، والتجميعية من المئات من الألواح من الأشخاص”.
تم نشر هذه القضية في 15 مايو 2025 في مجلة نيو إنجلاند للطب: مريض محدد في تحرير الجينات في الجسم الحي لعلاج مرض وراثي نادر [paywall, but accessible with registration; the news release from Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) is here]. هذه هي القصة الرائعة للطفل KJ ، الذي ولد مع نقص نادر للغاية لإنزيم كاربامويل-فوسفات Synthetase 1. هذا الفم يعني أن الشخص الذي يعاني من نقص لا يمكن أن يتخلص من الأمونيا ، وهو نتيجة ثانوية لاستقلاب البروتين. انتصار CPS-1 في وقت مبكر معدل الوفيات حوالي 50 ٪ في الطفولة. أولئك الذين لا يموتون في وقت مبكر هم في خطر شديد من إصابة الدماغ والكبد لا رجعة فيها بسبب ارتفاع مستويات الأمونيا. تم تحديد دورة اليوريا هنا ، لأولئك الذين يريدون درسًا قصيرًا في الكيمياء الحيوية.
من المحتمل أن يكون العلاج النهائي للطفل KJ عبارة عن عملية زرع الكبد ، ولكن يحدث تلف الدماغ عادة قبل أن يزداد مريض يعاني من حالة الطفل KJ بشكل كبير بما يكفي لعملية الزرع. طور أطباء Baby KJ كجزء من فريق مع 45 عضوًا خطة علاجه في أقل من سبعة أشهر ، وخلال منتصف شهره الثامن ، تلقى الجرعة الثانية من علاجه. يمكن أن تسمح طبيعة هذا العلاج بجرعات متكررة من العلاج ، وبالتالي تجنب الحاجة إلى عملية زرع الكبد في نهاية المطاف. بعد العلاج ، بدأ الطفل KJ في تناول كمية متزايدة من البروتين الغذائي وتم تخفيض دواءه الذي يدور حول النيتروجين إلى نصف جرعة البداية. حتى الآن ، لم تحدث أي أحداث سلبية. سيتم مراقبة Baby KJ خلال فترة متابعة طويلة ، لكنه حتى الآن طفل يتمتع بصحة جيدة مع أولياء الأمور السعداء وثلاثة أشقاء سعداء.
علاج Baby KJ هو شكل من أشكال “تقنية تحرير الجينات القابلة للبرمجة على أساس التكرار القصيرة القصيرة المتداخلة بانتظام (CRISPR).” أين نشأ كريسبر؟ البكتيريا. تستخدم بدائيات النوى ذات الخلية الواحدة عدة استراتيجيات لحماية نفسها من مسببات الأمراض مثل هذه الفيروسات البكتيرية التي تقتل الخلايا البكتيرية تمامًا مثلها تقتل الخلايا النباتية والحيوانية. أحد هؤلاء هو كريسبر ، الذي حصل عليهما إيمانويل شاربنتيه وجنيفر دودنا جائزة نوبل في الكيمياء في عام 2020. آخر هو إنزيمات التقييد البكتيرية ، وهي “مقص سحري” الذي يقطع الحمض النووي الأجنبي في أماكن محددة ويجعل الحمض النووي غير وظيفي في الخلية المضيفة. حصل هاملتون سميث ودانييل ناثانز وفيرنر آربر على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 1978 لاكتشاف إنزيمات التقييد وإظهار فائدتها لرسم خرائط الجينوم الفيروسي والهندسة الوراثية. بدون تقييد الإنزيمات والإنزيمات الأخرى الضرورية للتلاعب بالحمض النووي في أنبوب الاختبار ، لا يمكن تصور الجينات. لن تتطور الهندسة الوراثية كما فعلت ، وربما أبدا.
يختتم المؤلفون بما يلي:
علاجات مشابهة لـ (Baby KJ’s) يمكن تطويرها لمئات من الأخطاء الفطرية الكبدية (الكبد) في التمثيل الغذائي … تحرير الجينات التصحيحية يفسح المجال للتخصيص السريع للمرضى الأفراد بسبب طبيعة المنصة للتكنولوجيا. يمكن أن تشمل المكونات المشتركة بين علاجات تحرير الجينات نفس صياغة الجسيمات النانوية الدهنية و mRNA ، مع GRNA (دليل RNA) المخصصة لمتغير كل مريض.
قمنا بتقييم (العلاج) لتحرير كفاءة في الفئران والسلامة في الرئيسيات غير البشرية. قد لا تكون هذه الدراسات ضرورية للعلاجات الخاصة بالمريض في المستقبل ؛ ربما تكون الدراسات القائمة على الخلايا كافية. على الرغم من أن (العلاج) تم تطويره في ظل ظروف الطوارئ بسبب اضطراب التمثيل الغذائي المدمر للولدان ، فإننا نتوقع أن يصبح النشر السريع لعلاجات تحرير الجينات الخاصة بالمريض روتينية للعديد من الأمراض الوراثية.
أتوقع هذا أيضًا. التفاصيل الفنية لعلاج Baby KJ واضحة ولكن معقدة. الرابط من Chop يغطيهم بشيء من التفصيل. ولكن ما هو أكثر أهمية في حالة الطفل KJ من التفاصيل المحددة لعلاجه هو كيف تم إنقاذه من وفاة مبكرة من خلال سلسلة طويلة جدًا من الأبحاث الأساسية في الكيمياء الحيوية لدورة اليوريا ، والتمثيل الغذائي البكتيري وعلم الوراثة ، وعلم الوراثة الجزيئية حقيقية النواة والحمض النووي المؤتلف (الاستنساخ) ، والبيولوجيا الجزيئية لاستقلاب الحمض النووي والتعبير الجيني. بدون رابط واحد في هذه السلسلة ، كان Baby KJ قد مات في غضون بضعة أشهر. كما ناقشنا عدة مرات هنا ، فإن أعظم الاكتشافات غالباً ما تكون مصادفة. لم يكن أحد يعلم في هذه البدايات أن الآلية التي تحارب بها البكتيريا من الالتهابات الفيروسية والتكيف مع الإجهاد البيئي ستضع الأساس لتصحيح الطفرات لدى البشر. لكن ها نحن.
ومن أين جاء دعم هذا البحث التأسيسي؟ المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسة الوطنية للعلوم ونظرائها في بلدان أخرى ومجموعة كبيرة من الجوائز الأصغر من وكالات التمويل الأخرى. بدأت هذه السلسلة من الاكتشافات بعد الحرب العالمية الثانية واستمرت دون انقطاع حتى عام 2024.
يمكننا التركيز هنا على تفاصيل الفريق الذي قام بهذا البحث والنظر في دعم الورقة في NEJM التي تصف Baby KJ إنقاذ. تحتوي الورقة على 45 مؤلفًا:
Kiran Musunuru ، MD ، دكتوراه https://orcid.org/0000-0003-3298-0368 ، سارة أ. غراندينيت ، بي إس ، شياو وانغ ، دكتوراه ، تايلور ر. Hille ، Ph.D. ، Aysel N. Ogul ، Nancy A. Robinson-Garvin ، Ph.D. ، Juliana Small ، P.D. السيدة ، كريستوفر أ. فاكولسكاس ، دكتوراه https://orcid.org/0000-0001-8510-4332 ، Michael Collingwood ، BS ، Katie Keogh ، Ph.D. ، Ashley Jacobi ، BS ، Morgan Sturgeon ، Ph.D. تشانغ ، دكتوراه ، كايل كيني ، دكتوراه https://orcid.org/0000-0002-1029-3279 ، غاريت ريتيج ، دكتوراه ، كريستوفر ج. باربوسا ، دكتوراه ، شون سي. Liu ، Ph.D. ، Kim NG ، MD ، Sadik H. Kassim ، Ph.D. ، Petros Giannikopoulos ، MD ، Mohhamad-Gabriel Alameh ، Ph.D. https://orcid.org/0000-0001-7542-4084 ، و Rebecca C. Ahrens-nicklas ، MD ، Ph.D.
من الواضح أن هذا فريق دولي له الانتماءات التالية:
- مستشفى الأطفال في فيلادلفيا ، فيلادلفيا
- كلية الطب بيرلمان بجامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا
- معهد الجينوم المبتكر ، جامعة كاليفورنيا ، بيركلي ، بيركلي
- معهد برود لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وهارفارد ، جامعة هارفارد ، معهد هوارد هيوز الطبي ، كامبريدج ، ماساتشوستس
- مدرسة ماساتشوستس العامة – كلية الطب في هارفارد ، بوسطن
- Aldevron ، فارجو ، ND
- تقنيات الحمض النووي المتكاملة ، كورالفيل ، IA
- Acuitas Therapeutics ، فانكوفر ، كولومبيا البريطانية ، كندا
- مختبر جاكسون ، بار هاربور ، أنا
- شركة Danaher ، واشنطن العاصمة
- جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، سان فرانسيسكو
نظرًا لأن NEJM يحدد المؤلفين حسب درجة الطرفية ، يمكننا أن نرى أن ثلاثة عشر (13) من هؤلاء المؤلفين لديهم درجة BS أو MS. من المحتمل أن يكونوا في المؤسسات الأكاديمية طلابًا جامعيًا أو خريجين أو فنيين أبحاث. أولئك الذين يعملون في التكنولوجيا الحيوية هم علماء التنمية. واحد لديه BSN وربما كان الممرض مديرة لعلاج الطفل KJ. كان من الممكن دعم الطلاب والفنيين من قبل مؤسساتهم الأكاديمية و NIH. وكان المؤلفون الآخرون درجة الدكتوراه أو MD أو MD-PHD. كان من الممكن أن يدعم كل شيء تقريبًا من قبل المعاهد الوطنية للصحة أثناء تعليمهم ، تمامًا كما يأتي دعم هذا العمل من المعاهد الوطنية للصحة. يتساءل المرء اليوم عن عددهم الذين قاطعوا مهنهم الواعدة بشدة أو انتهت دون سبب وجيه خلال الأشهر القليلة الماضية التي كانت خلالها هذه الورقة في الأعمال في NEJM.
تم دعم البحث بمنح من المعاهد الوطنية للصحة (U01TR005355 و U19NS132301 ، للدكتور Musunuru و Ahrens-Nicklas ؛ R35HL145203 ، إلى Dr. Musunuru ؛ U19NS132303 ، و Dr. Urnov ؛ Kleinstiver). تم تقديم المساهمات العادية من قبل Acuitas Therapeutics ، وتكنولوجيات الحمض النووي المتكاملة ، والألديفون ، و Danaher. تم توفير تمويل إضافي من قبل مستشفى الأطفال في معهد أبحاث فيلادلفيا للعلاج الجيني لبرنامج حدود اضطرابات التمثيل الغذائي الموروثة. ما هو “عائد الاستثمار” لهذا العمل؟ لا يمكن حسابه. لكن الاستماع إلى Trump Apparatchiks يتحدثون عن دعم علم “المعيار الذهبي” بعد أن يكون من الصعب تناوله. يشير “المعيار الذهبي” إلى صنم وليس أكثر ، وعند تطبيقه على البحث العلمي ، ليس له معنى.
يمثل المعاملة الناجحة للخطأ الفطري للطفل KJ استثمارًا إنتاجيًا كبيرًا في صحة الإنسان ورفاهه ، والذي يمكن تعميمه على العديد من الأخطاء غير المولودة في التمثيل الغذائي ، أي الأخطاء الوراثية التي تحتاج ببساطة إلى التحرير البسيط نسبيًا ، شريطة أن يتم تقديم التعديلات إلى المكان المناسب. إنه لأمر مثير للسخرية بصراحة أن القوى الحالية التي تفشل في الاعتراف بذلك. أو أن هذا البحث يمكن أن يمتد إلى العديد من الاضطرابات الأخرى المماثلة لـ “تكلفة التجزئة” لعدد قليل من F-35s.
لكن ها نحن ، مرة أخرى. نقطة أخرى: عندما يتم حل الفرق التي تجري هذا البحث في Chop وغيرها من المؤسسات المماثلة من قبل FIAT ، لن يتم تجميعها معًا لمجرد أن شخصًا ما لديه أفكار ثانية في وقت ما في المستقبل. إنتروبيا الاجتماعية (الاضطراب الناجم عن الانتثار) أقوى من الانتروبيا المادية ، لأن الشيء الوحيد المطلوب لتقليل الانتروبيا المادية هو المزيد من الطاقة.
أخيرًا ، بالنسبة لأولئك الذين يمكنهم إدارة الوصول ، تغطي قطعة مصاحبة “العلم وراء الدراسة” في تحرير الجينات الشخصية لعلاج خطأ فطري في التمثيل الغذائي. بيتر ماركس ، الذي استقال من منصب مدير مركز تقييم البيولوجيا والبحوث في إدارة الأغذية والعقاقير (خطاب الاستقالة ، يستحق القراءة) في مارس 2025 ، لديه أيضًا افتتاحية مصاحبة حول التقدم في تطوير علاج N-OF-1. يلاحظ “يمكن أن يكون هناك مئات إلى الآلاف من الأمراض التي يمكن معالجتها من خلال نهج مشابه “مع تلك الموصوفة هنا.
سيكون السيد أرشيبالد غارود معجبًا ، كما ينبغي أن نكون.
ملاحظة: كان من المفترض أن يكون الطفل KJ هو الجزء الرئيسي من استراحة القهوة هذه ، لكن الحياة تدخلت خلال الأيام القليلة الماضية. بدلاً من صفع بعض الروابط هنا دون فحصها ، آمل أن يقبل المجتمع اعتذاري. المزيد من الأخبار الجيدة الأسبوع المقبل ، خمر بالواقع. وعلى مدار الأيام القليلة المقبلة ، دعونا نتذكر ، بدون السياسة التي تزعج تاريخها ، أن يوم الذكرى كان يهدف إلى أن يكون شيئًا أكثر أهمية من عطلة نهاية الأسبوع لمدة ثلاثة أيام عندما يبدأ الصيف. الأسبوع المقبل ، في 30 مايوذ يمكننا أن نأخذ بعض الوقت للتذكر ، وتجديد جهودنا تتوقف عن إضافة إلى الخسائر الكبيرة جدًا التي تم تكريمها في هذا اليوم.
