العلم الذي يمكننا استخدامه: لماذا تصيب اضطرابات المناعة الذاتية النساء أكثر من الرجال؟

إيف هنا. كشفت KLG عن ورقة بحثية جديدة حظيت باهتمام كبير في الصحافة الشعبية، والتي تقدم نظرية جديدة حول سبب إصابة النساء بأمراض المناعة الذاتية أكثر من الرجال. يشرح البحث ويشرح سبب كونه عملاً ذا مصداقية كبيرة. تتكهن KLG أيضًا بسبب ارتفاع أمراض المناعة الذاتية وتعتقد أن الأنظمة الغذائية فائقة المعالجة هي المشتبه به المحتمل.

راجع للشغل كان والدي يعاني من مرض المناعة الذاتية وهو التهاب الجلد والعضلات.

بواسطة KLG، الذي شغل مناصب بحثية وأكاديمية في ثلاث كليات طب أمريكية منذ عام 1995 ويشغل حاليًا منصب أستاذ الكيمياء الحيوية والعميد المشارك. لقد أجرى وأدار أبحاثًا حول بنية البروتين ووظيفته وتطوره؛ التصاق الخلايا وحركتها. آلية بروتينات الاندماج الفيروسي. وتجميع قلب الفقاريات. لقد عمل في لجان المراجعة الوطنية لكل من وكالات التمويل العامة والخاصة، وتم تمويل أبحاثه وأبحاث طلابه من قبل جمعية القلب الأمريكية، وجمعية السرطان الأمريكية، والمعاهد الوطنية للصحة.

نتناول اليوم اللغز الطبي الملح حول سبب شيوع اضطرابات المناعة الذاتية لدى الإناث أكثر من الذكور. بشكل عام، 80% من المرضى الذين يعانون من اضطرابات المناعة الذاتية هم من الإناث. ومن بين هؤلاء فلانري أوكونور، وتوني براكستون، وسيلينا جوميز، وقد تم تشخيص إصابة كل منهم بمرض الذئبة. الرجال الذين عانوا من مرض الذئبة هم مراسل شبكة سي بي إس نيوز تشارلز كورالت و “المريخ المفضل لدي” راي والستون. لطالما كان هذا التوزيع المتحيز جنسيًا لأمراض المناعة الذاتية لغزًا محيرًا. وقد ركزت التكهنات السابقة على الاختلافات الهرمونية بين الإناث والذكور باعتبارها العامل الأساسي. ورغم أن هذا الأمر معقول تمامًا، إلا أنه لم يؤد بعد إلى آلية معقولة لأمراض المناعة الذاتية.

اقترحت ورقة بحثية نُشرت في مجلة Cell في 1 فبراير 2024 آلية جزيئية لهذه الأمراض المتحيزة جنسيًا، بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE؛ 9:1 من الإناث إلى الذكور) ومرض سجوجرن؛ 19:1 إناث للذكور): تعمل بروتينات ريبونوكليوتيد Xist على تعزيز المناعة الذاتية المتحيزة جنسيًا للإناث (ملحوظة: الجنس-متحيزة، وليس الجنسقائم على; هذه الورقة متاحة للوصول المفتوح، 34 صفحة بصيغة pdf بما في ذلك بعض المواد التكميلية). ماذا يعني هذا العنوان المهيب؟

من ملخص:

• أمراض المناعة الذاتية تؤثر بشكل غير متناسب على الإناث.
• يرتبط مكمل الكروموسوم الجنسي XX بقوة بالقابلية للإصابة بالمناعة الذاتية. الإناث XX والذكور XY. الذكور XXY (متلازمة كلاينفلتر) هم أكثر عرضة للإصابة بأمراض المناعة الذاتية من الذكور XY.
• Xist (يُنطق Ex-ist: فيديو قصير، 0:00 – 4:15) يتم التعبير عن الحمض النووي الريبي النووي (RNA) الطويل غير المشفر (lncRNA؛ أي جزيء RNA طويل يختلف عن mRNAs الذي يرمز للبروتينات، كما هو الحال في لقاحات كوفيد-19) فقط في الإناث لتعطيل أحد الكروموسومات X بشكل عشوائي في كل خلية. يعد تعويض الجرعة الجينية أمرًا ضروريًا، لأنه يجب أن يكون هناك كروموسوم جنسي واحد فقط نشطًا في أي خلية. يُطلق على تعطيل X أيضًا اسم Lyonization نسبة إلى عالمة الوراثة ماري ليون. لون معطف قطة كاليكو هو نتيجة لتعطيل X العشوائي حيث يحمل كل كروموسوم X جينات تصبغ مختلفة.
• يعد مجمع البروتين النووي الريبي (RNP) الذي يشتمل على العديد من مكونات المستضد الذاتي محركًا مهمًا للمناعة الذاتية المتحيزة جنسيًا (النموذج الأصلي للبروتين النووي الريبي هو الريبوسوم، وهو الآلة داخل الخلايا التي تنتج البروتين باستخدام قالب mRNA).

يوضح هذا الملخص الرسومي المناعة الذاتية بوساطة Xist (يجب أن تتضمن جميع الأوراق العلمية ملخصًا بيانيًا):

كيف توضح هذه الورقة هذه الآلية؟ في سهل الانجليزية:

• سهّل بناء Xist lncRNA تجميع مجمعات RNP التي أدت إلى إنتاج الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بأمراض المناعة الذاتية عند التعبير عنها في الفئران الذكور.
• هؤلاء ثم طورت الفئران الذكور أمراضًا متعددة الأعضاء تشبه مرض الذئبة، بينما تشبه خلاياهم المناعية خلايا الأنثى الطبيعية.

علاوة على ذلك، في شاشات عينات المرضى:

• بشر المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية لديهم أجسام مضادة لمكونات البروتين في Xist RNP.
• وهذا يدل على أن يقوم lncRNA الخاص بالجنس وشركاؤه من البروتين (Xist RNP) بتحفيز الجنسمتحيزةالمناعة الذاتية.

النموذج التجريبي (أ) يعتمد الاستخدام هنا على نموذج فأر جيد التوصيف لمرض الذئبة الحمراء والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) حيث يؤدي حقن البريستان إلى تلف الأعضاء الشبيهة بمرض الذئبة الحمراء (SLE) والتهاب المفاصل الروماتويدي (RA). يتم حقن الفئران المعدلة وراثيا (tgXist) التي يتم فيها تشغيل الجينات المحورة بواسطة الدوكسيسيكلين (Dox) في مياه الشرب بمادة البرستان للحث على مرض الذئبة الحمراء. [1]. ثم تم جمع الدم لتحديد ملامح الأجسام المضادة. تم أيضًا جمع الأعضاء (الرئتين والكبد والكلى والطحال والدهون والغدد الليمفاوية) من الفئران التجريبية والضابطة وفحصها بحثًا عن أضرار المناعة الذاتية، بينما تم عزل الخلايا المناعية من الطحال لمزيد من التوصيف.

التجربة (ب): ال التحكم الإيجابي (1) هي أنثى من النوع البري يتم حقنها بمادة البريستان للحث على مرض الذئبة الحمراء. ال السيطرة السلبية (2) هو ذكر من النوع البري يتم حقنه بـ PBS (محلول ملحي بالفوسفات)، والذي لا ينبغي أن يؤدي إلى مرض الذئبة الحمراء. ال التحكم في DOX tgXist (3) هو ذكر يعبر عن Xist ولكن لا يتم علاجه بالبريستان للحث على مرض الذئبة الحمراء. ال مراقبة العلاج (4) هو ذكر من النوع البري يتم حقنه بالبرستان والدوكسيسيكلين؛ يجب أن يحفز البريستان مرض الذئبة الحمراء بينما الدوكسيسيكلين في غياب بنية tgXist يجب ألا يكون له أي تأثير قابل للقياس. ال اختبار (5) هو ذكر tgXist يتم فيه تحفيز الجين Xist باستخدام الدوكسيسيكلين بالإضافة إلى الحقن مع البريستان للحث على مرض الذئبة الحمراء.

النتائج (C) تعتمد على درجة تلف الأعضاء المرتبطة بمرض الذئبة الحمراء: كما هو متوقع الأنثى (1، السيطرة الإيجابية) المعالجة بالبريستان تتطور إلى مرض الذئبة الحمراء الشديد (إجمالي 15.54). الذكر البري (2، السيطرة السلبية) الذي تم علاجه بـ PBS ليس له مرض SLE قابل للقياس (0.80)، وبالمثل الذكر tgXist (3، السيطرة غير المستحثة، PBS + Dox، لا pristane) لا يوجد به مرض SLE قابل للقياس (1.00). الذكر البري (4، علاج السيطرة، دوكس + بريستان) يتطور مرض الذئبة الحمراء الشديد (6.22) ولكن ليست شديدة مثل السيطرة الإيجابية الأنثوية. ال اختبار tgXist ذكر (5،تجكسيست، دوكس + بريستان) يتطور مرض الذئبة الحمراء بشكل أكثر شدة من علاج الذكور (9.38). وهكذا، تصاب الإناث بمرض الذئبة الحمراء الشديد عند علاجهن بالبريستان، وهو ما كان متوقعًا. يعاني الذكور الذين عولجوا بالبريستان أيضًا من مرض الذئبة الحمراء الشديد الذي يكون أقل ضررًا من نظيره عند الإناث. يكون مرض الذئبة الحمراء أكثر شدة عند الذكور الذين يعبرون عن Xist lncRNA الذي لا يمتلكونه عادة. والنتيجة الواضحة هي أن يرتبط Xist RNP بأضرار المناعة الذاتية. ال الذكور الذين تم اختبارهم (5) لديهم أيضًا أجسام مضادة ذاتية مرتبطة بمرض الذئبة الحمراء، الذي يكمل الصورة الحالية في نموذج الماوس.

ومع ذلك، فإن السؤال العادل هو ما إذا كانت هذه البيانات لها أهمية سريرية للمرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية. الجواب على هذا هو نعم، كما هو مقتطف من أدناه الشكل 6 يُظهر أن مرضى أمراض المناعة الذاتية يعانون من زيادة تفاعل المصل تجاه مستضدات Xist RNP. كانت ثلاث مجموعات من أمراض المناعة الذاتية (DM، والتهاب الجلد والعضلات، وSSc، وتصلب الجلد، وSLE) تتفاعل بشكل كبير مع 79 بروتينًا فريدًا في مجموعة مستضدات المناعة الذاتية، مقارنةً بمجموعة تحكم تتكون من عينات من عامة السكان.

سبعة وعشرون (27) من هذه البروتينات كانت عبارة عن عناصر تحكم في الأمراض وارتبط 53 منها بـ Xist RNP. من بين البروتينات التسعة المشتركة في الأمراض الثلاثة، كانت 8 بروتينات Xist RNP. بالإضافة إلى ذلك، كان 37 بروتينًا من أصل 53 بروتينًا مرتبطًا بـ Xist جزءًا من مجموعة مكونة من 118 بروتينًا معقدًا عالي الثقة لـ Xist RNP تم تحديدها مسبقًا. تظهر هذه النتائج أن البروتينات المتعددة من Xist RNPs هي مستضدات ذاتية جديدة في المرضى الذين يعانون من DM وSSc وSLE.

وأخيرا، ما أهمية هذا البحث؟ تم وصف أكثر من 100 مرض من أمراض المناعة الذاتية. وهي تصيب 50 مليون أميركي، أو ما يقرب من 15% من السكان الحاليين البالغ عددهم 336 مليون نسمة، وهي السبب الرئيسي لوفاة النساء تحت سن 65 عاماً في مختلف أنحاء العالم. وهذه الأرقام آخذة في التزايد. وبالتالي، فإن الفهم الأعمق لعوامل الخطر لأمراض المناعة الذاتية أمر بالغ الأهمية إذا أردنا تطوير التدخلات دون ممارسة ما أسماه السير ويليام أوسلر (1849-1919) “نوع من الصيدلية الشعبية، التي تصيب المرض والمريض مرة أخرى … عادة لا معرفة أي.”

أمراض المناعة الذاتية غير متجانسة وذات سمات متداخلة، ولكن كما هو مذكور في هذه الورقة، “اكتشافنا لـ تقدم الإيجابية المصلية تجاه البروتينات المرتبطة بـ XIST المتعددة في مرضى المناعة الذاتية مجموعة مستضدات جديدة ذات إمكانات سريرية لتعزيز اكتشاف المرض ومراقبته، حيث غالبًا ما يتم اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية قبل ظهور المرض أو في وقت مبكر منه“. ورغم أنه لم يتم بعد تحديد التدخلات الموجهة والفعالة، إلا أنه لا يمكن حتى التفكير في ذلك دون فهم أعمق لأمراض المناعة الذاتية.

هذه الدراسة قوية جدًا، مع ضوابط مختارة جيدًا في كل خطوة، ولكن بها قيود مميزة لكل هذه الأبحاث. لا تلخص التجارب المرض لدى البشر بشكل كامل، ولكن لا يوجد نموذج قادر على فعل ذلك على الإطلاق. يعد جين Xist أيضًا بنية غير مكتملة يتم التعبير عنها في كل مكان في الأشخاص الخاضعين للاختبار. ولكن هذا هو السبب أيضًا وراء نجاح استخدام الفئران الذكور في حالة الاختبار: أدى تعبير Xist RNP إلى تفاقم أمراض المناعة الذاتية التي يمكن التعرف عليها في نموذج مرض الذئبة الحمراء الناجم عن البرستان. لقد قيل فيما يتعلق باستخدام النماذج الحيوانية لدراسة الأمراض البشرية أن “الفئران تكذب، والقردة تبالغ”. أحيانا. لكن ذلك يعتمد على طبيعة السؤال المطروح. هنا كان هذا ما إذا كانت المستضدات الذاتية Xist RNP تساهم في أمراض المناعة الذاتية. البيانات التي توضح ذلك في نموذج الفأر قوية وقد ارتبطت النتائج التجريبية بعلامات أمراض المناعة الذاتية في الأمراض التي تصيب الإنسان. هذه بداية جيدة للغاية، وأفضل بكثير من تجربتنا الطويلة والمتعرجة غير المجدية إلى حد كبير مع آلام مخيفة أخرى، ومرض الزهايمر هو مثال بارز.

وأخيرا، فإن معدل الإصابة بأمراض المناعة الذاتية آخذ في الازدياد، وليس فقط لأنه يتم تشخيصها الآن بشكل أكثر من ذي قبل. من المرجح أن يوفر الإطار القوي المنتج هنا وسيلة لتقييم عوامل الخطر المفترضة لأمراض المناعة الذاتية. وهذا شيء آمل أن أعود إليه قريبًا. وقد تم تناول هذه القضية بشكل غير مباشر في كتاب “الأشخاص المعالجون للغاية: العلم وراء الأطعمة التي لا تعتبر طعامًا” بقلم كريس فان تولكين.

لا يمكن أن يكون هناك عامل خطر واحد للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، ولكن من وجهة نظري يمكن إثبات أن المواد الشبيهة بالطعام الموجودة في النظام الغذائي الغربي (فائقة المعالجة) هي السبب المحتمل. نحن نأكل الخلطات الصناعية القابلة للهضم والعضوية بالمعنى الكيميائي. ومع ذلك، فهي تشبه الطعام فقط باعتباره منتجات “علم الغذاء” الحديث. تتمثل إحدى الدراسات البسيطة التي يمكن أن تقدم نتائج ذات معنى في تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية وربط العلامات وتطور المرض بنظامهم الغذائي.

لا، الارتباط ليس السببية. وذلك حتى يمكن تقديم آلية تتضمن، من بين أمور أخرى، منحنى الاستجابة للجرعة [2]. ببساطة، عن طريق تناول الطعام، يحصل الغالبية العظمى منا على جرعات كبيرة من الأشياء التي لم يستهلكها أي حيوان من قبل. الردود واضحة مثل وباء السمنة في البلدان التي يكون فيها هذا النظام الغذائي هو النظام الافتراضي. آخر من هذه الردود قد يكون مرض يصيب جهاز المناعه، حيث تتفاعل أجسامنا مع مكونات نظامنا الغذائي المريح والرخيص ظاهريًا والذي يقدمه “نظامنا الغذائي الأمريكي العظيم”.

وكما يقول العنوان، “العلم يمكننا استخدامه” إذا أردنا ذلك فقط.

ملاحظة مختصرة عن البحوث الطبية الحيوية: لا ينبغي لأحد أن يقرأ ورقة علمية دون النظر في كيفية دعم البحث. من الشكر والتقدير: “تم دعم هذا العمل من قبل مؤسسة أبحاث تصلب الجلد (HYC)، NIAMS T32 AR007422 و NIAMS K99/R00 (DRD)، و NIAMS T32 AR050942 (BTA). يتم دعم مجموعة هوبكنز الذئبة بمنحة من المعهد الوطني لالتهاب المفاصل والأمراض العضلية الهيكلية بموجب الجائزة R01-AR069572. HYC هو محقق وJAB هو زميل هانا جراي في معهد هوارد هيوز الطبي. لا شيء غير مرغوب فيه هنا.

ملحوظات

[1] قم بالتمرير لأسفل إلى قسم “الكاشف البحثي”؛ لقد تم استخدام هذه التقنية في آلاف الدراسات حول التعبير الجيني لأكثر من 30 عامًا، بما في ذلك العديد منها في مختبري.

[2] انظر معايير برادفورد هيل. لقد أظهر برادفورد هيل وريتشارد دول بشكل قاطع أن التدخين يسبب سرطان الرئة منذ أكثر من سبعين عاما، أي قبل وقت طويل من فهم الآليات الجزيئية للسرطان.